血管新生在癌症治療的應用

 

「血管新生」(angiogenesis)一詞意指周邊微血管增生,形成微血管芽狀組織並進入組織過程。正常生理上的血管新生通常發生於生殖、發育及傷口癒合,而且多發生在局部,只會進行一段時間(如女性生理期或胚胎著床)。

一、使用抑制血管新生藥物治療癌症

首先提出血管新生概念並致力血管新生研究的大師,首推猶大‧福克曼(Judah Folkman)醫師,他提出腫瘤生長必須依靠周邊新生微血管維持,若沒有血管新生,腫瘤會進入休眠狀態(dormant)。醫學日益進步,冀望將來可以找到抑制血管新生(anti-angiogenesis,意即阻止周邊新生的微血管進入腫瘤)的藥物,而對抗促進血管新生因子(proangiogenic factors)的抗體也可能具有治療效果。

二、多次小劑量化學治療 抑制腫瘤血管新生

經過多年研究,科學家發現癌症患者的血中內皮細胞及內皮前驅細胞的數量有明顯增加的現象,而且這些細胞的數量與疾病的期別及對治療的療效互有相關。進一步研究顯示,血管內皮前驅細胞也直接參與腫瘤組織的血管新生,而且血管內皮前驅細胞數量在傳統化療後會增加,而間接抵銷化療效果。

因此,近年來有人發展出所謂節拍式化學治療方式,也就是揚棄以往單次高劑量化學治療的觀念,改以連續給予的小劑量化學治療。此種治療的目的並不是殺死癌細胞,而是壓制血中的血管內皮前驅細胞,希望藉此達到抑制腫瘤血管新生的目的。

三、血管新生的重要調控者――血小板

另外一個有趣的發現,給老鼠施打與血管新生有關的藥劑,會被血小板吞噬,並長期儲存於血小板中。研究也發現促進血管新生因子與血管新生抑制因子,會分別存在於血小板中不同的甲型顆粒,且可被不同藥物釋放出來。蛋白酶激活受體一型(簡稱PAR1)的刺激劑,可自血小板中釋放血管內皮生長因子,但抑制人類血管抑制蛋白的釋出;而PAR4的刺激劑則有完全相反的效果。以上研究顯示,血小板是血管新生的重要調控者之一。

四、抑制血管新生藥物

目前至少有10種被認為具有血管新生抑制效果的新藥,通過美國等國家食品藥物管理當局核准上市。

依照血管新生機轉,可將抑制血管新生的藥物分為三大類:

(一)第一類:抑制腫瘤產生促進血管新生因子,如艾瑞莎(Iressa)。

(二)第二類:直接對抗在血中的促進血管新生因子,如bevacizumab。

(三)第三類:抑制血管內皮細胞表面促進血管新生因子的受體,如Sunitinib。

血管新生不但已被證明是癌症發生與進展的最重要機轉之一,也被發現在許多其他疾病的致病機轉扮演重要角色。未來,「血管新生為癌症治療的終極標靶」的概念會越來越重要;而當病人一旦發現有「血管新生」活性增加時,利用毒性較小的抑制血管新生藥物,將可有效治療早期病灶。

榮民總醫院內科部血液腫瘤科主治醫師/顏厥全

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